PEMBROLIZUMAB 50 mg

Farmaco generico della classe terapeutica: oncologia ed ematologia
Principi attivi: Pembrolizumab
laboratorio: Msd France

Polvere per soluzione per infusione endovenosa
Scatola da 1 flaconcino da 50 mg
Tutte le forme

indicazione

Trattamento con un singolo agente di pazienti adulti (≥ 18 anni di età) con melanoma non resecabile (stadio III) o metastatico (stadio IV)

❖ precedentemente trattato con ipilimumab

❖ e dopo il trattamento con inibitore di BRAF o inibitore MEK per pazienti con mutazione BRAF v600 .

I pazienti devono avere un indice di prestazione ECOG pari a 0 o 1 e funzioni organiche adeguate definite da criteri ematologici e biochimici.

Dato il ritardo nella risposta e gli effetti avversi (AE), il trattamento è riservato ai pazienti con un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi e le cui condizioni generali sono preservate.

L'autorizzazione temporanea per l'uso si basa sui dati di un singolo studio in aperto del tasso di risposta generale. Gli studi clinici sono ancora in corso. Un miglioramento nella sopravvivenza non è stabilito in questa fase.

Dosaggio PEMBROLIZUMAB 50 mg Polvere per soluzione per infusione IV Scatola di 1 flaconcino da 50 mg

Il trattamento con PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nel trattamento del cancro.

dosaggio

La dose raccomandata di PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE è di 2 mg / kg somministrata per via endovenosa (IV) per un periodo di 30 minuti ogni 3 settimane.

Il trattamento deve essere continuato finché il rapporto rischio-beneficio rimane favorevole senza superare i 24 mesi. Le risposte atipiche (cioè un aumento iniziale e transitorio delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni durante i primi mesi, seguita dalla regressione del tumore), sono state osservato. I pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale della progressione della malattia devono continuare il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia.

Le precauzioni devono essere prese prima di iniziare il trattamento (vedere Avvertenze e precauzioni ) e il trattamento deve essere valutato regolarmente.

Aggiustamento del dosaggio

Interruzione definitiva del trattamento o sospensione del trattamento:

• La gestione degli eventi avversi immunologici può richiedere il proseguimento del trattamento o l'interruzione definitiva della terapia con PEMBROLIZUMAB. Diminuire la dose non è raccomandato. Le raccomandazioni per la cessazione definitiva del trattamento o la sospensione del trattamento sono descritte nelle tabelle 1A e 1B. Le raccomandazioni dettagliate per la gestione degli eventi avversi di origine immunologica sono descritte nella sezione Avvertenze e precauzioni d'uso .

Tabella 1A Quando interrompere definitivamente PEMBROLIZUMAB?

Sospendere definitivamente PEMBROLIZUMAB in pazienti con i seguenti segni e sintomi indicativi di effetti immunologici avversi. La gestione di queste tossicità può anche richiedere un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio.

Effetti indesiderati gravi o potenzialmente letali

Grado secondo NCI-CTCAE v4 a

gastrointestinale:

Sintomi gravi (dolore addominale, grave diarrea o un significativo cambiamento nel numero di feci, sangue nelle feci, sanguinamento gastrointestinale, perforazione gastrointestinale) di origine immunologica nota o sospetta

- Diarrea di grado 2 senza risoluzione

(grado ≤ 1) ≤ 12 settimane dopo il trattamento con corticosteroidi

- Diarrea o colite di grado 3 o 4 senza risoluzione (grado ≤ 1) entro ≤ 12 settimane dopo il trattamento con corticosteroidi

o

-Risoluzione di IE (grado ≤ 1) ma impossibile svezzamento della terapia con corticosteroidi 12 settimane dopo la sua introduzione

epatica:

Elevazione molto importante di ASAT e ALT, o bilirubina totale o sintomi di tossicità epatica di origine immunologica nota o sospetta

- ASAT o ALAT> 5 x ULN e / o bilirubina totale> 3 x ULN in assenza di colestasi o emolisi

Reazioni all'infusione

- grado 2 recidivo nonostante la premedicazione appropriata

- grado 3 o 4

Polmonite infiammatoria

- grado ricorrente 2

- grado 3 o 4

Altro sistema di organi b :

nefrite, uveite, eruzioni cutanee

- effetti avversi di grado immunologico di grado ≥ 3 per nefrite e uveite, grado 4 per rash

- condizione immunologica di origine immunologica di grado 1-2 NON SODDISFATTA di trattamento topico

Fermare definitivamente PEMBROLIZUMAB nel caso

■ - progressione della malattia confermata dall'esame radiologico, in base ai criteri irRC (criteri di risposta immuno-correlati),

■ - conferma della gravidanza,

■ incapacità di ridurre la dose di corticosteroidi in caso di effetti avversi di origine immunologica a una dose <10 mg di prednisone o equivalente al giorno,

■ - Effetto sfavorevole di Grado 2 correlato al farmaco e considerato di origine immunologica che persiste senza miglioramento nell'arco di un periodo> 4 settimane.

- a) Le tossicità sono classificate in base alla classificazione comune dei criteri terminologici per gli eventi avversi dell'Istituto nazionale per il cancro. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4) disponibile a questo indirizzo: //ctep.cancer.gov.

- b) Qualsiasi altro effetto infiammatorio considerato di origine immunologica deve essere classificato secondo il CTCAE. La decisione di sospendere la terapia con PEMBROLIZUMAB deve essere basata sulla gravità dell'effetto.

LSN = limite superiore del normale

Tabella 1B Quando sospendere il trattamento con PEMBROLIZUMAB?

Sospendere il trattamento con PEMBROLIZUMAB a in pazienti con i seguenti segni o sintomi che suggeriscono un effetto avverso immunologico. La gestione di queste tossicità può anche richiedere un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio.

Effetti collaterali da lievi a moderati

azione

1. Sospendere il trattamento con Pembrolizumab fino alla risoluzione della tossicità di grado 1 o di grado 0 (o ritorno alla linea di base). 2. Se la risoluzione della tossicità si verifica prima che venga somministrata la dose successiva, riprendere il trattamento alla successiva somministrazione programmata. Le dosi non somministrate in seguito all'emergenza di eventi avversi immunologici non dovrebbero essere prese in considerazione. 3. Se la risoluzione non si verifica prima della successiva somministrazione programmata, continuare la sospensione del trattamento fino alla risoluzione e riprendere il trattamento. L'intervallo di somministrazione tra i cicli successivi può essere aumentato di 1 settimana (ad esempio fino a un intervallo di 4 settimane). Le dosi non somministrate in seguito all'emergenza di eventi avversi immunologici non dovrebbero essere prese in considerazione. 4. Interrompere definitivamente Pembrolizumab se non risolto (grado ≤ 1) ≤ 12 settimane.

gastrointestinale:

Sintomi moderati, come diarrea o colite, no

controllato da un trattamento medico (compresi i sintomi persistenti [5-7 giorni] o la recidiva di sintomi da lievi a moderati [Grado 1 o 2] b ) di origine immunologica provata o sospetta

endocrino:

Gravi effetti avversi nelle ghiandole endocrine, quali l'ipofisite e la tiroide, non sono sufficientemente controllati dalla terapia ormonale sostitutiva o dal trattamento immunosoppressivo a dosi elevate.

Polmonite infiammatoria:

Polmonite infiammatoria moderata (Grado 2) 1a comparsa

renale:

El grado 1 in assenza di miglioramento sotto trattamento EI sintomatico di grado 2

Altri IE di origine immunologica c

a) Le dosi decrescenti di PEMBROLIZUMAB non sono raccomandate

b) Le valutazioni d'impatto sono classificate in base ai criteri di terminologia comune del National Cancer Institute per la versione 4.1 (NCI-CTCAE v4) disponibili a questo indirizzo: //ctep.cancer.gov.

c) Qualsiasi altro effetto infiammatorio considerato di origine immunologica deve essere classificato secondo il CTCAE. La decisione di sospendere la terapia con PEMBROLIZUMAB deve essere basata sulla gravità dell'effetto.

LSN = limite superiore del normale

è L'interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa confermata secondo i criteri IRRC e che sono stati trattati per almeno 24 settimane da PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE.

Popolazioni speciali

La sicurezza e l'efficacia di PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE non sono state studiate in pazienti con melanoma uveale o coroideale o in pazienti con metastasi cerebrali attive.

anziano

Non sono state riportate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (> 65 anni) e quelli più giovani (<65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in questa popolazione.

Insufficienza renale

La sicurezza e l'efficacia di PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale grave o moderata.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Insufficienza epatica

La sicurezza e l'efficacia di PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve.

Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Nessun dato disponibile.

Modalità di amministrazione

Questo farmaco deve essere somministrato per infusione endovenosa per un periodo di 30 minuti. A causa del rischio di reazioni correlate all'infusione, dovrebbero essere disponibili nella sala attrezzature appropriate per la rianimazione e un medico dovrebbe essere immediatamente disponibile quando somministrerà il farmaco. (vedere il monitoraggio della sezione durante il trattamento). PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE non deve essere iniettato con bolo endovenoso o IV endovenoso diretto. Un catetere centrale non è necessario per l'infusione. Tuttavia, se il paziente ha un catetere venoso centrale in posizione, si consiglia di usarlo per l'infusione. L'uso di materiale plastificato in PVC o di dispositivi medici con DEHP (di-2-etilesilftalato) può comportare il rilascio di DEHP in presenza di pembrolizumab. Al fine di ridurre al minimo l'esposizione del paziente al DEHP, si raccomanda di eseguire la diluizione finale e la somministrazione di pembrolizumab utilizzando sacche e set che non contengono DEHP. I seguenti materiali per l'infusione sono compatibili con pembrolizumab: • kit di perfusione in PVC e tris (2-etilesil) tri-ftalato trimellitato (TOTM) o set di infusione in PVC con rivestimento in polietilene

o poliuretano

o set per infusione in PVC e DEHT

• Durante la somministrazione si devono usare filtri proteici sterili, non pirogeni, a basso assorbimento da 0, 2 a 5 μm, fatti di polietersulfone. • Preparare il tubo per infusione con soluzione salina o con una soluzione per infusione secondo le procedure locali.

• La soluzione per infusione deve essere somministrata entro 30 minuti, con una possibile deviazione da -5 a +10 minuti, con una pompa per infusione.

• La velocità massima di infusione non deve superare 6, 7 ml / min attraverso un catetere centrale o permanente.

• Dopo l'infusione, spurgare il tubo endovenoso secondo le procedure locali. • Nota: se le raccomandazioni istituzionali non consentono il lavaggio della tubazione per infusione dopo l'infusione, preparare un volume aggiuntivo di soluzione per infusione nella sacca per infusione per compensare il volume perso nel catetere. • Ad esempio, se viene preparato un volume di 100 ml di soluzione per infusione e 18 ml rimangono nel set di infusione, il farmacista deve preparare 118 ml di soluzione per infusione nella sacca per infusione per garantire 100 mL saranno somministrati al paziente.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere la sezione Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento ).

Contro indicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione Composizione,

- Indice di prestazione del gruppo di cooperazione orga- nentale orientale (ECOG) ≥ 2,

- È probabile che le gravi malattie infiammatorie peggiorino sotto PEMBROLIZUMAB MSD

FRANCIA,

- I pazienti con una delle seguenti malattie autoimmuni non devono ricevere PEMBROLIZUMAB

MSD FRANCIA:

■ Anamnesi di malattie autoimmuni clinicamente gravi (es. Colite ulcerosa, lupus) (ad es. Che richiede terapia immunosoppressiva cronica), ■ Storia di polmonite infiammatoria, trapianto di organi, stato positivo del virus dell'immunodeficienza umana ( HIV), epatite B o C attiva, ■ Anamnesi di eventi avversi gravi o potenzialmente letali di origine immunologica durante il trattamento con altre immunoterapia (ad es. Ipilimumab)

Paziente che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi per la gestione degli effetti avversi di origine immunologica che si verificano durante precedente immunoterapia o trattamento antineoplastico,

- Metastasi attive del sistema nervoso centrale, in particolare meningite carcinomatosa,

- Gravidanza, allattamento al seno,

- Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico,

- Paziente che ha ricevuto un vaccino con virus vivi entro 30 giorni prima dell'inizio previsto del trattamento con PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE,

- Intervento chirurgico durante le 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento con PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE

Effetti collaterali di Pembrolizumab

Riepilogo profilo di tolleranza

La sicurezza di PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE è stata studiata in uno studio aperto e non controllato (tre coorti definite dallo studio P001) per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico. La tolleranza è descritta per una popolazione totale di 411 pazienti pretrattati (n = 221) o naive trattati con ipilimumab (n = 190). Dei 411 pazienti trattati, i pazienti sono stati esposti a 2 mg / kg ogni 3 settimane (n = 162), 10 mg / kg ogni 3 settimane (n = 192) o 10 mg / kg ogni 2 settimane (n = 57). Nella popolazione di pazienti trattati, il 39% aveva un'età pari o superiore a 65 anni (da 18 a 94 anni), il 60% era di sesso maschile e tutti tranne 11 pazienti erano di razza caucasica. La durata media del trattamento è stata di 213 giorni (da 1 a 680 giorni), compresi 63 pazienti trattati per più di un anno. Dei 162 pazienti trattati con 2 mg / kg di PEMBROLIZUMAB MSD FRANCIA, il 35% aveva 65 anni o più (18-88 anni), il 58% erano uomini e tutti tranne 3 pazienti erano caucasici; la durata media del trattamento con PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE è stata di 196 giorni (range da 1 a 526 giorni), compresi 16 pazienti trattati per più di un anno.

PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE è stato interrotto per eventi avversi correlati al trattamento nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto una dose di 2 mg / kg ogni 3 settimane.

Eventi avversi gravi correlati al trattamento (SAE) riportati fino a 90 giorni dopo l'ultima dose si sono verificati nel 10% dei pazienti trattati a 2 mg / kg ogni 3 settimane. Tra questi eventi avversi gravi correlati al trattamento, quelli che si verificano in più di un paziente (su 162) sono: ipofisite (n = 2) e colite (n = 2). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (riportati in più del 10% dei pazienti) includevano artralgia, diarrea, affaticamento, nausea, prurito e rash.

Elenco tabulato di effetti avversi

Le reazioni avverse riportate in più di 1 paziente con melanoma avanzato trattato con PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE alla dose di 2 mg / kg ogni 3 settimane (n = 162) sono presentate nella Tabella 1. Questi effetti sono presentati per classe di sistema -organismo e in ordine di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000).

Tabella 11: Effetti avversi nei pazienti trattati con PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE alla dose di 2 mg / kg ogni 3 settimane *

Infezioni e infestazioni

frequente

nasofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico

frequente

anemia

Disturbi endocrini

frequente

ipofisite, ipotiroidismo, tiroidite

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

frequente

diminuzione dell'appetito, disidratazione

Disturbi del sistema nervoso

frequente

vertigini, disgeusia, mal di testa, ipoestesia, letargia

Disturbi dell'occhio

frequente

secchezza oculare, aumento della lacrimazione, diminuzione dell'acuità visiva

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

frequente

tosse, dispnea, dispnea da esercizio, pneumopatia infiammatoria, tosse produttiva

Disturbi gastrointestinali

Molto comune

diarrea, nausea

frequente

dolore addominale, colite, stitichezza, reflusso gastroesofageo, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

prurito, eruzione cutanea

frequente

dermatite acneica, pelle secca, eritema, sudorazione notturna, disturbi della pigmentazione, rash maculopapulare, vitiligine

Disturbi muscoloscheletrici e sistemici

Molto comune

artralgia

frequente

mal di schiena, spasmi muscolari, debolezza muscolare, rigidità muscolo-scheletrica, mialgia, dolore alle estremità

Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione

Molto comune

fatica

frequente

astenia, brividi, edema facciale, infiammazione, infiammazione delle mucose, edema

periferico, dolore, piressia, xerosi.

indagini

frequente

aumento delle transaminasi (ASAT, ALT), aumenti isolati di ASAT, aumento del calcio nel siero, diminuzione dell'ormone stimolante della tiroide (TSH), aumento dell'ormone stimolante della tiroide (TSH), aumento della triiodotironina (T3), perdita di peso, aumento di peso

* Non sono stati segnalati eventi avversi correlati al trattamento di grado 5.

Tutte le dosi studiate

Il profilo complessivo di tollerabilità dei 411 pazienti studiati a 3 dosi (2 mg / kg ogni 3 settimane e 10 mg / kg ogni 2 o 3 settimane) era generalmente simile a quello osservato per il gruppo di pazienti che ricevevano la dose raccomandata. 2 mg / kg ogni 3 settimane. PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE è stato interrotto per eventi avversi correlati al trattamento nel 4% dei pazienti, le SAE correlate al trattamento sono state descritte fino a 90 giorni dopo l'ultima dose e si sono verificate nel 9% dei pazienti. Di questi SAE correlati al trattamento, quelli che si sono verificati in più di 1 paziente sono stati ipertiroidismo (n = 2), ipofisite (n = 2), colite (inclusa colite microscopica) (n = 5), nausea (n = 2), vomito (n = 2), piressia (n = 4), disidratazione (n = 2), confusione (n = 2), insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta ) (n = 4), dispnea (n = 2) e polmonite infiammatoria (n = 3).

Complessivamente, il profilo di sicurezza era simile tra pazienti pretrattati con ipilimumab e pazienti naive trattati con ipilimumab.

Selezione degli effetti avversi di origine immunologica

La Tabella 12 presenta una selezione di effetti avversi di origine immunologica, verificatisi in pazienti trattati con PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE.

Tabella 12: Selezione degli effetti avversi correlati al trattamento di potenziale origine immunologica

PEMBROLIZUMAB MSD FRANCIA 2 mg / kg ogni 3 settimane

n = 162

PEMBROLIZUMAB MSD FRANCIA

2 mg / kg ogni 3 settimane

o 10 mg / kg ogni 2 o 3 settimane

n = 411

Effetti collaterali

Tutti i gradi (%)

Grado 3 (%)

Grado 4 * (%)

Tutti i gradi (%)

Grado 3 (%)

Grado 4 * (%)

Colite

1.2

1.2

0

1.0

0.5

0

Epatite

1.2

0

0.6

0.5

0

0.2

ipertiroidismo

0.6

0

0

1.0

0.2

0

ipotiroidismo

9.3

0

0

8.3

0.2

0

Polmonite infiammatoria

1.2

0.6

0

2.7

0.2

0

* Nessun effetto avverso correlato al trattamento della potenziale origine immunologica riportato con PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE

Include colite microscopica

Include epatite autoimmune

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse è importante. Permette il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del farmaco. Gli operatori sanitari dovrebbero segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta utilizzando il modulo di segnalazione delle reazioni avverse disponibile nel protocollo sull'uso terapeutico e la raccolta di informazioni (vedere allegato C del TIP).

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